欧洲建议批准阿斯利康新药 HER2阳性乳腺癌单药疗法已投入使用

阿斯利康和第一三共近日联合宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极的审查意见，建议批准Enhertu(trastuzumabderuxtecan)：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过一种或多种抗HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。现在、CHMP的意见将提交给欧盟委员会(EC)进行审查，后者。在美国，Enhertu于今年5月获批上述适应症。

Enhertu是一种HER2靶向抗体偶联药物(ADC)，由阿斯利康和FirstThird公司联合开发。乳腺癌仍然是世界上最常见的肿瘤，2020年诊断出超过200万例，导致全球近68.5万人死亡。在欧洲，每年确诊的病例超过53万例。

在大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性。尽管最初使用曲妥珠单抗和紫杉烷进行治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者通常都会经历疾病进展需要更有效的治疗方案来进一步延缓疾病进展和延长生存期。在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla(trastuzumabemtansine，T-DM1)相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了72%(95%次:0.22-0.37;p0.0001)。

首创的头对头3期DESTINY-Breast03试验的结果是CHMP积极的审查意见的基础Kadcyla是一种靶向药物，已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。DESTINY-Breast03是第一个比较Enhertu和阳性对照药物的全球3期面对面试验。接受过既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者在接受目前可用的HER2靶向治疗后，通常会在不到一年的时间内经历疾病进展。在命运号03测试中，接受Enhertu治疗的患者，在各种疗效终点和关键亚组中观察到高度且一致的显著益处，这支持了Enhertu作为这类HER2阳性转移性乳腺癌患者新护理标准的潜力。

DESTINY-Breast03试验的详细积极结果发表在2021年9月的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)虚拟会议上。数据显示，在之前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，Enhertu明显优于Kadcyla，并且在多个疗效终点和关键亚组中观察到高且一致的显著益处。

根据会议上公布的数据，DESTINY-Breast03试验达到了无进展生存期(PFS)的主要终点:预先指定的中期分析中的与Kadcyla相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险显著降低72%(HR=0.28;95%CI:0.22-0.37;p=7.8x10E-22)。在分别对Enhertu组和Kadcyla组进行15.5个月和13.9个月的随访后，Enhertu组患者的中位PFS尚未达到(95%CI:18.5-NE)，而Kadcyla组患者的中位PFS为6.8个月(95%CI:5.6-8.2)。

Enhertu组患者的中位PFS是Kadcyla组的三倍(25.1个月比7.2个月;HR=0.2695%ci:0.20-0.35;p=6.5x10E-24)在接受Enhertu治疗的关键亚组患者中，包括那些有稳定脑转移史的患者，均观察到一致的PFS益处。

此外，在关键次要终点总生存期(OS)方面:与Kadcyla组相比，Enhertu组显示出OS有改善的强烈趋势(HR=0.56;95%CI:0.36-0.86;名义p=0.007172)，但该分析尚不成熟，且无统计学意义。Enhertu组几乎所有患者在一年后均存活(94.1%)，Kadcyla组存活率为85.9%。

与Kadcyla组相比，Enhertu组确认的客观缓解率(ORR)提高一倍多(79.7%vs34.2%)。Enhertu组中观察到42例(16.1%)完全缓解(CR)和166例(63.6%)部分缓解(PR)，而Kadcyla组中观察到23例(8.7%)完全缓解(CR)和67例(25.5%)部分缓解(PR)。

该试验中，Enhertu的安全性与先前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。Enhertu组最常见的3级治疗期不良事件为中性粒细胞减少(19.1%)、血小板减少(7.0%)、白细胞减少(6.6%)和恶心(6.6%)。根据独立审查委员会确定，有27例(10.5%)治疗相关间质性肺病(ILD)或肺炎报告。大多数(9.7%)为低级别(1级或2级)，报告了2例3级(0.8%)事件。未发生4级或5级ILD或肺炎事件。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值69亿美元免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu治疗各种HER2表达水平或HER2突变的肿瘤患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌、HER2低表达乳腺癌。

Enhertu是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

截至目前，Enhertu(5.4mg/kg)已在多个国家被批准:作为单药疗法，用于治疗在转移性疾病中接受过2种或2种以上抗HER2治疗方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu(6.4mg/kg)也已在多个国家被批准:用于治疗先前接受了曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部(GEJ)腺癌成人患者。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤细胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌，与侵袭性疾病和预后较差相关。