科学家识别出用于预防人类脂肪肝疾病的新型药物靶点

近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Ameliorationofnon-alcoholicfattyliverdiseasebytargetingadhesionGprotein-coupledreceptorF1(Adgrf1)”的研究报告中，来自中国广州大学等机构的科学家们通过研究发现了一种治疗人类无法治愈的肝脏疾病的新型药物靶点。研究人员通过对小鼠和人类肝脏活检组织进行分析后发现，靶向一种主要存在于肝脏中的受体或能帮助机体抵御脂肪的堆积，从而减缓非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的发生或进展。

NAFLD是一种无症状的肝脏脂肪堆积症，其在全球影响着大约25%的人群健康，如果不及时治疗的话，大约85%的慢性非传染性疾病(比如2型糖尿病、心脏病和慢性肾脏疾病)都是由NAFLD所引起的，其会导致称之为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生，即在患者肝脏中形成疤痕组织并潜在引发肝癌，这通常是由脂质代谢紊乱、营养过剩或营养不良、炎症、病毒性感染或肝脏损伤所引起。研究者MengyaoWu说到，增加体育锻炼并减少热量摄入或能帮助有效管理NAFLD但生活方式的改变或许仅在早期阶段有效，一旦发生NASH或许就并没有药物来逆转肝脏中过多的脂肪储存了，因此，目前我们迫切需要揭开NAFLD发生的机制，从而寻找新型靶点来开发诊断测试技术和经济有效的疗法。

文章中，研究人员将注意力转移到了肝脏中高水平表达的一种特殊分子上，即粘附G蛋白偶联受体Adgrf1，该受体在2002年被首次发现，作为G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员，其属于细胞表面最大、最多样化的受体家族，其中许多都是已经获批药物的关键靶点，尽管其它一些GPCRs在NAFLD发生过程中扮演着重要角色，但其并不仅仅存在于肝脏细胞中，而且可能会引起其它主要器官出现副作用，相比之下，Adgrf1主要存在于肝脏中，但其在肝脏中的功能尚不明确。Wong及其同事首先分析了高脂肪饮食对小鼠机体肝脏中Adgrf1水平的影响效应，结果发现，当摄入高脂肪饮食后小鼠机体肝脏细胞中的Adgrf1的水平会明显下降，其或许就是NAFLD的一个新型标志物。随后研究人员观察了改变肝脏细胞中Adgrf1的水平对代谢所产生的影响效应，Adgrf1的过表达对于瘦弱个体机体的体重、空腹血糖、空腹胰岛素或胰岛素抵抗并没有明显影响，但当Adgrf1的水平并没有在高脂肪饮食后发生降低时，小鼠就会表现出糖尿病的特征，即较高的空腹血糖和胰岛素水平，以及胰岛素抵抗。

为了确定这些改变确实是由Adgrf1所引起，研究人员利用基因疗法剔除了肥胖小鼠机体的Adgrf1，在脂肪肝疾病的肥胖小鼠中，抑制Adgrf1的表达或能改善机体的空腹血糖和胰岛素敏感性，此外，阻断Adgrf1的功能也能减少肝脏细胞中脂质的积累，尽管血液中循环的脂肪水平仍然很高，但Adgrf1抑制性疗法或许能降低肝脏损伤的标志物—肝脏酶类的水平。为了阐明Adgrf1到底是如何产生这种效应的，研究人员对来自小鼠机体的肝脏样本进行RNA测序来观察基因表达的改变，结果表明揭示了名为硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Scd1)的酶类的改变，其是一种在NAFLD、循环系统疾病和糖尿病中扮演关键角色的关键脂肪促进酶，研究者发现，Adgrf1还在脂肪合成过程中发挥着重要作用。

接下来，研究人员利用一组来自不同疾病进展水平(从健康肝脏到NAFLD)的患者的肝脏活检样本的公开基因表达数据检查了小鼠机体研究结果与人类机体研究结果的相关性，结果发现，非NAFLD的健康肥胖让人去拿机体中Adgrf1的表达水平要低于非超重人群，但令人惊讶的是，NAFLD患者和肥胖人群机体中Adgrf1的表达水平却与未患NAFLD的人群相似，进一步分析结果表明，这一意外的结果或许是因NAFLD人群肝脏中的炎症所引起的，炎症会增加Adgrf1的水平，同时研究人员还发现，相比轻度NAFLD患者而言，Adgrf1的水平在重度脂肪肝(脂肪变性)患者的活检组织中水平较高。

这些研究结果表明，减少Adgrf1的表达或能潜在作为一种保护性机制来阻断肥胖人群肝脏中脂肪的过度积累;研究者Chi-MingWong说到，目前我们有证据表明Adgrf1在调节肝脏中脂质代谢上扮演着新的角色，本文研究或有望帮助科学家们深入研究靶向作用Adgrf1用于开发治疗脂肪肝疾病疗法的安全性和有效性，如果得到证实的话，其或许能为患者提供一种新型治疗性手段。

综上，本文研究结果表明，Adgrf1或能通过控制Scd1的表达来调节肝脏中的脂质代谢，而下调Adgrf1的表达或能潜在作为一种阻断肥胖人群肝脏中脂肪过度积累的保护性机制。本文研究不仅揭示了一种调节NAFLD进展的新机制，还提出了通过靶向作用Adgrf1来抵御NAFLD的新型治疗性方法。